Šta je genetska bolest?
Genetska bolest je bolest nastala usled greške (mutacije) u genima. Genetske bolesti su nasledne. To znači da su nasleđene od roditelja. Način nasleđivanja može biti različit kod različitih genetskih bolesti. Po načinu nasleđivanja SMA je autozomno recesivna nasledna genetska bolest.
Naš organizam sastavljen je od miliona ćelija. Većina ćelija ima strukturu koja se zove jedro gde se nalazi naš nasledni genetski material koji je upakovan u strukture koje se zovu hromozomi. U hromozomima se nalaze geni, naš nasledni material koji je sastavljen od dezoksiribonukleinske kiseline ili DNK.
Svaki gen ima svoju funkciju i ulogu, tako što nosi informaciju o sintezi određenih proteina u organizmu koji su odgovorni za rast, strukturu, funkcionisanje i život svake ćelije. Svaki protein koj se stvara na osnovu informcije iz gena, ima preciznu ulogu u organizmu omogućavajući normalno funkciju ćelija, tkiva i organa.
Svaka osoba ima po dve kopije jednog istog gena (jednu od oca, jednu od majke) koji nosi jednu istu i specifičnu informaciju za sintezu jednog proteina sa specifičnom ulogom u organizmu.
Ponekad, u delu gena koji nosi specifičnu informaciju (kod) na osnovu koga se sintetiše funkcionalan protein, postoji greška ili mutacija. U tom slučaju protein koji će se sintetisati na osnovu pogrešne informacije iz gena, nije u potpunosti ispravan ili je potpuno neispravan, tako da ne može da vrši funkciju na pravi način.
Taj protein kod SMA je SMN protein. Gen koji nam daje tačnu informaciju za njegovu sintezu i kod kojeg postoji mutacija naziva se SMN1 gen.
SMA kao autozomno recesivna bolest – šta to znači?
Svaka osoba ima 23 pari hromozoma u svim ćelijama koje imaju jedro.
Jedan par je nasleđen od oca, drugi od majke. Od tih 23 para, 22 se nazivaju autozomna jer se nalaze i kod muškaraca i kod žena. Jedan par hromozoma se nalazi samo u polnim ćelijama (jajne ćelije kod žene i spermatozoidi kod muškaraca) i nazivaju se polni hromozomi, jer određuju pol. Ženska osoba ima dva X hromozoma (XX), dok muška osoba ima jedan X hromozom nasleđen od majke i Y hromozom nasleđen od oca (XY). Hromozom Y određuje pol deteta. Autozomna nasledna bolest je bolest gde se mutrani gen nalazi na jednom od 22 autozomna hromozoma. To znači da podjednako mogu da obole i muškarci i žene kao i da mogu biti i muškarac i žena nosioci mutacije.
Na jednom hromozomu u paru hromozoma nalazi se kopija gena nasleđena od oca, dok se na drugom nalazi kopija istog gena nasleđena od majke. Recesivna bolest znači da se bolest ispoljava samo ako osoba ima oba mutirana gena na svakom hromozomu u paru. Ukoliko je samo jedna kopija mutirana a druga nosi ispravnu informciju za sintezu proteina, neće doći do ispoljavanja simptoma bolesti.
SMN1 gen odgovoran za sintezu SMN proteina, čija je nepravilna funkcija uzrok izumiranja motoneurona kod obolelih od SMA, nalazi se na autozomnom hromozomu 5. Ukoliko oba hromozoma u paru nose mutirani gen, osoba će ispoljiti simptome bolesti.
Kakva je mutacija prisutna u genu odgovornom za pojavu simptoma spinalne mišićne atrofije?
Bez obzira na težinu kliničke slike, SMA nastaje usled mutacije SMN1 gena na hromozomu 5. Kao rezultat te mutacije, ne sintetiše se SMN protein koji je ispravan i funkcionalan.
Najčešći oblik mutacije kod obolelih od SMA je delecija. Delecija znači odsustvo nekog dela DNK koja se nalazi u genu. Kod SMA postoji delecija delova gena koji ne nazivaju egzoni. Egzon koje nedostaje i koji je razlog sinteze nefunkcionalnog proteina je egzon 7. Pored toga može postojati i delecija egzona 8. Kod 95% obolelih od SMA, postoji ovaj vid mutacije na obe kopije SMN1 gena5. To se naziva homozigotna delecija.
Šta je point mutacija?
Point mutacija znači mala mutacija prisutna najčešće u delu SMN1 gena koji se zovu egzon 6 ili 7, mada mogu prisutne i u drugim delovima gena. Point mutacije mogu biti različite i prisutne su kod oko 5% obolelih od SMA. Oboleli od SMA najčešće imaju na jednoj kopiji SMN1 gena deleciju, a na drugoj neki oblik point mutacije. Vrsta point mutacije na jednoj kopiji gena utiče i na težinu simptoma bolesti6.
Šta je de novo mutacija?
De novo mutacija znači novonastala mutacija. To je mutacija (najčešće point mutacija) koja nije nasleđena od oca ili majke, već je tokom zečeća došlo do greške u procesu razmene genetskog materijala između roditeljskih gena, tako da dete poseduje mutaciju, ali ne i roditelj. Ovo je retka pojava, svega oko 2% slučajeva7.
Šta je SMN2 gen?
Kod ljudi, na istom hromozomu 5, postoji još jedna gen koji se zove SMN2 gen. Nalazi se veoma blizu SMN1 gena. Ova dva gena se veoma malo razlikuju, sličnost je 99% i oba produkuju skoro identičan SMN protein. Međutim, ovaj gen poseduje jednu jedinu mutaciju koja ga razlikuje od SMN1 gena, ali koja je veoma bitna i prisutna kod svake osobe 8. Zbog te mutacije koja se nalazi u egzonu 7, sintetiše se SMN protein koji nije potpuno funkcionalan. Svega 5-10% proteina koji sintetiše ovako mutiran SMN2 gen je funkcionalan. Ostatak je protein koji je nestabilan, kraći i veoma brzo se razgrađuje. Ovaj gen kompenzuje u većoj ili manjoj meri nedostataka SMN proteina usled nedostatka obe kopije SMN1 gena. Zato se zove i “rezervni gen”.
Ovaj gen može biti prisutan i u više kopija. Tako da neka osoba može imati jednu, dve, tri, četiri ili više kopija SMN2 gena. Svaka kopija SMN2 gena nije ista i sintetiše od 5-10% funkcionalnog proteina potrebnog za preživljavanje motornog neurona. Ukoliko osoba poseduje veći broj kopija SMN2 gena, veća je i količina funkcionalnog proteina, a samim tim je i veći broj motoneurona koji su funkcionalni, dok su simptomi bolesti lakši. Ovo, međutim nije uvek pravilo9. Za normalnu, održivu funkciju motoneurona potrebno je 50% funkcionalnog SMN proteina. Ovu minimalnu količinu SMN proteina imaju zdrave osobe, nosioci mutiranog SMN1 gena, bez simptoma, jer imaju jednu funkcionalnu kopiju gena. Osobe koje nisu ni nosici gena, a samim tim i bez simptoma, imaju 100% funkcionalnog SMN proteina, sintetisano od strane SMN1 gena.
Šta su nosioci gena?
Kod autozomno-recesivnih bolesti, osoba koja ima jednu normalnu i funkcionalnu kopiju gena, a drugu mutiranu, naziva se nosilac. Takva osoba nema simptome bolesti ali može da prenese mutirani gen na potomstvo. Šansa da se na potomstvo prenese mutirana kopija gena ili funkcionalna kopija gena je ista i stvar je nasumične razmene genetskog materijala prilikom začeća.
Koje su šanse da moje dete oboli od SMA ili bude nosilac gena?
Ovo zavisi od toga da li li ste vi ili vaš partner nosioci mutiranog gena, oboleli od SMA ili ste oboje samo nosioci mutiranog gena.
· Ukoliko ste oboje nosioci mutiranog gena, šansa da dete oboli od SMA je 25%, a da bude nosilac gena 50%.
· Ukoliko je vaš partner nosilac mutiranog gena, a vi imate obe funkcionalne kopije, vaše dete neće oboleti, ali su šanse da bude nosilac gena 50% i da prenese gen na svoje potomstvo.
· Ukoliko je vaš partner oboleo od SMA, a vi ste zdrava osoba i niste nosilac mutiranog gena, vaše dete neće imati simptome, ali će 100% biti nosilac gena.
· Ukoliko je vaš partener oboleo, a vi ste nosilac mutiranog gena, šansa da dete oboli je 50%, dok je 50% šanse da dete nema simptoma bolesti ali je obavezno nosilac mutiranog gena.
· Ukoliko su oba roditelja obolela od SMA; šansa da dobiju obolelo potomstvo je 100%.
Ove šanse su iste pri svakoj trudnoći.
Istorija otkrića SMA
Da li osoba obolela od SMA ima drugih problema?
- Kognicija i intelekt
- Drugi organi i sistemi
- Slabost mišića lica i oka – koliko je česta kod obolelih od SMA
Od čega zavisi težina simptoma?
- Tip mutacije
- Broj SMN2 kopija
- Da li je kod svake osobe obolele od SMA isti SMN2 gen?
- Šta još utiče na simptome kod obolelih od SMA?
Da li postoje osobe koje nemaju simptome SMA, a koje imaju oba mutirana SMN1 gena?
